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柳葉刀綜述:精神分裂癥(下)

發布時間:2016-08-01 | 來源:醫脈通 | 點擊數:22268

        五、病理生理學

        腦成像及神經病理學研究試圖尋找精神分裂癥受累腦區及環路的結構或功能改變。部分癥狀已確認與特定的神經生物學相關,如前額葉皮質與特定認知功能障礙。有報道稱,患者許多腦區及環路的灰質及白質出現輕微減少,特別是顳葉灰質,似乎與抗精神病藥物有關;然而,即使是未接受抗精神病藥治療的患者,也呈現出腦組織體積的減少。鑒于精神病理學與認知受損的復雜性及異質性,尚無與精神分裂癥確切相關的解剖學或功能異常。

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圖1 精神分裂癥關鍵病理機制—大腦皮層神經膠質細胞的相互作用(Owen MJ, et al.2016)

        谷氨酸能障礙

        藥理及腦成像研究表明,多巴胺能神經傳遞功能障礙主導了幻覺與妄想等癥狀;然而,該類癥狀并不是精神分裂癥所獨有,多巴胺能功能障礙也難以解釋其他臨床特征。近期研究表明,谷氨酸能神經元功能障礙可能參與了精神分裂癥認知功能癥狀的形成。一種理論是,谷氨酸能障礙與大腦皮質及海馬的小清蛋白陽性中間神經元(PVIs)障礙有關,而后者對NMDA受體阻斷敏感;NMDA受體功能缺陷可引起PVIs下調,進而使錐體神經元γ頻段振蕩活動減少,進而導致了認知功能缺陷。

        突觸功能維持 

        至少兩種與突觸有關的機制參與了精神分裂癥的形成。首先,突觸功能的維持依賴于大量分子通路,而這些途徑受到多種環境因素的影響;第二,炎癥、氧化應激等過程也可影響突觸的形成與維持。例如,小膠質細胞(在腦中介導免疫反應)參與突觸修飾,特別是青春期參與突觸的修剪與清除。此外,MHCⅠ類分子及補體系統也與突觸可塑性有關。

        六、疾病管理與結局

        藥物治療

        目前,幾乎所有抗精神病藥均通過阻斷多巴胺D2受體發揮療效,其中氯氮平療效最為突出,因為其不但可阻斷DRD2,還作用于其他神經遞質受體,如5-HT2受體;然而,由于其引發中性粒細胞減少癥的風險(1-3%),在許多國家,氯氮平僅允許用于對其他抗精神病藥均無應答的患者,且需持續進行血藥監測。

        抗精神病藥通常在改善幻聽及妄想等陽性癥狀方面具有療效,是急性期及長期治療中的主力軍,但對于精神分裂癥的其他重要臨床癥狀,如陰性癥狀及認知障礙則無明顯作用,而這些癥狀正是構成患者功能受損的重要原因。證據顯示,長期抗精神病藥維持治療雖可有效預防精神病癥狀的復發,但伴隨著諸多令人煩惱的副作用,如體重增加、運動障礙、鎮靜。此外,尚有大量患者經抗精神病藥治療后,即便是陽性癥狀也無充分改善,個體應答狀況異質性頗高。

        第二代抗精神病藥雖然對精神病性癥狀療效更佳、運動障礙副作用更少,但心血管方面副作用更多。氯氮平對于約60%的難治性精神分裂癥患者有效,但有證據顯示,目前氯氮平的使用仍顯不足。

        心理治療

        抗精神病藥是主要的治療手段,心理治療則可進一步提高治療依從性、促進康復。因此,多學科協同、多機構協作是必要的。許多發達國家已為首次精神病發作及發作三年內的患者提供了早期干預服務,深受患者及家屬歡迎。英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)指南已推薦心理治療用于精神分裂癥治療,建議所有患者在抗精神病藥治療的同時接受認知行為治療(CBT)及家庭干預。此外,軀體健康管理也是必要的,如改善飲食、運動、戒煙、預防藥物濫用、監測心血管及代謝風險等。在許多國家,由社區、初級及次級醫療機構的心理健康專家組成了多學科小組,持續為患者提供醫療服務。

        結局與死亡率

        過去10年中,前瞻性研究顯示精神分裂癥患者的結局并非想象中糟糕,約20-50%的患者取得了不錯的結局。雖然大多數患者最終在醫院外獨立生活,但許多仍需要機構或親屬的支持。此外,精神分裂癥的全因死亡率大大升高,如自殺相對風險增高了12倍,終生風險約為6.5%,但死亡率中更多為自然原因,特別是心血管疾病,造成預期壽命減少約10-20年。造成死亡率升高的原因還包括吸煙及其他生活方式因素、未經診治的軀體疾病、藥物治療副作用等。

        七、未解決的問題及機遇

        遺傳學

        過去幾年中,基因組研究已開始揭示精神分裂癥復雜的遺傳機制,整合統一了若干生物學結論。未來的研究重點是進一步確定風險等位基因,以及與個體高風險相關的罕見變異,這將有助于建立疾病的細胞及動物模型。體細胞突變已被證實與某些神經發育障礙有關,另一研究重點在于確定這些突變在何種程度上導致了精神分裂癥;為實現這一目標,腦組織深度測序是必要的?;蜓芯恐斜憩F出的廣泛多效性挑戰了現有疾病的分類范疇,但仍需更大樣本研究提供更詳細的臨床及內表型數據。

        遺傳研究及生物信息學分析需解決的關鍵性問題,在于確定遺傳風險具體是何時、何處、如何影響大腦的發育及功能的。直接從患者獲取基因工程細胞如誘導多功能干細胞及神經元細胞,為體外研究神經機制提供了契機。新的基因工程方法,如被稱為“基因編輯器”的規律成簇間隔短回文重復(CRISPR)系統可向人類干細胞中添加風險等位基因及基因組合。多能干細胞可分化為多種神經細胞,包括各種亞型神經元(如谷氨酸能及多巴胺能神經元)及神經膠質細胞。盡管仍不確定這些分化細胞是否可發揮成熟神經網絡的功能,但來源于患者的神經元細胞至少可用作疾病易感性研究,若易感性可作為治療靶點,還可應用于藥物篩選研究。

        動物模型研究

        與人類腦成像技術相結合的動物模型(特別是嚙齒類動物)研究,對于從神經回路水平上解決病理機制是重要的。嚙齒類基因模型通常僅包含一個特定突變,而精神障礙的遺傳為多基因調控,限制了動物模型的有效性。對此,CRISPR系統則可實現引入多個遺傳變異位點。此外,動物模型研究應關注行為變化關聯的神經環路特征,特別是從發育早期至成年期疾病發作過程中的病理軌跡。鑒于環境應激源在精神分裂癥中的關鍵作用,在細胞及動物模型中研究基因-環境的相互作用也顯得愈加重要。

        藥物改進

        開發具有較少副作用的新型抗精神病勢在必行,尤其是代謝副作用。研究者正在努力開發對陽性、陰性及認知癥狀均有效的新型化合物,機制是通過干擾甘氨酸轉運體1及α7煙堿型乙酰膽堿受體,對谷氨酸及乙酰膽堿神經傳導進行調節。藥理遺傳學可通過與其他生物標記物相結合,確定哪些患者可能對藥物具有不同的應答模式,識別可能出現特定副作用的個體。發展中的分層醫學更可實現對特定亞組的患者開展針對性的藥物治療。

        八、爭議與存疑

        關于精神分裂癥,至今仍存在的爭議及疑問包括:

▲ 它起源于先天還是后天?

▲ 它的起源是心理性還是生物性的?

▲ 它是一種疾病,還是對病態社會的合理回應?

▲ 我們應如何診斷精神分裂癥?

▲ 應對其采取何種分類范疇與維度?

▲ 臨床特征或組合特征如何對應潛在的神經生物學障礙?

▲ 哪些環境風險因素僅為混雜因素,抑或是繼發于疾???

▲ 它是某一孤立腦區或環路的障礙,還是涉及全腦?

▲ 它除了是一種神經發育障礙,是否也包括漸進式的神經退行性變?

▲ 它究竟是一種障礙,還是幾種障礙,或是連續精神病理學改變中的一部分,類似于代謝綜合征的概念?

▲ 精神分裂癥與自閉癥、ADHD等疾病有著重疊的臨床特征及風險因素,它們究竟有何關聯?

……

毋庸置疑的是,即使是在發達國家如英國,目前對精神分裂癥的干預及管理也遠未及所需。無論如何,人們應對此問題不盡余力地進行思考。


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